Era figlio di un certo Pastor, romano della regione di via Lata. Il suo nome, Xystus, probabilmente di origine greca, è stato in seguito erroneamente confuso con Sistus (che ne ha proseguito la numerazione) in riferimento al fatto che fu il sesto successore di Pietro.
Secondo il Catalogo Liberiano dei papi, svolse il suo pontificato sotto l'imperatore Adriano, «a consulatu Nigri et Aproniani usque Vero III et Ambibulo» («dal consolato di Nigro e Aproniano a quello di Vero III e Ambibulo»), ovvero dal 117 al 126.
Lo storico Eusebio di Cesarea invece, in due scritti diversi riporta due periodi diversi: nel Chronicon dice che fu papa dal 114 al 124, mentre nell'Historia ecclesiastica afferma che regnò dal 114 al 128. In ogni caso, tutti gli studiosi concordano sul fatto che regnò circa 10 anni.
Secondo il Liber Pontificalis, durante il suo pontificato emanò 3 disposizioni:
nessuno, ad eccezione dei ministri del culto, durante la consacrazione può toccare il calice e la patena;
i vescovi che si sono recati presso la Santa Sede, al loro ritorno nella diocesi devono presentarsi con una lettera apostolica che conferma la loro piena comunione con il successore di Pietro;
dopo il Prefazio della messa il sacerdote deve recitare il Sanctus con l'assemblea...